Pirmoji krikščioniška Panevėžio šventovė pastatyta 1507 m., Nevėžio dešiniajame krante. Ji priklausė Ramygalos parapijai, įkurta kaip Panevėžio Senamiesčio filija (parapinės katalikų bažnyčios pagalbinė bažnyčia).
Bažnyčia buvo nedidelė, medinė, dengta lentomis, su bokšteliu ir 3 varpais, turėjo 3 altorius. Netoli bažnyčios pastatyta klebonija ir ūkiniai pastatai, įrengta smuklė, pirtis ir bravoras, pirtis. Pastarosios trys buvo atleistos nuo mokesčių. 1528 m. nutarta įsteigti parapijinę mokyklą, 200 metų ji buvo vienintelė mokymo įstaiga Panevėžyje. 1568 metais įsteigta savarankiška parapija.
Per šimtą metų medinė bažnyčia apgriuvo ir jau 1629 m. Upytės seniūnas Jeronimas Valavičius skundėsi Lietuvos didžiajam kunigaikščiui Zigmantui Vazai, kad bažnyčios nėra ir prašė padėti ją pastatyti. Didysis kunigaikštis bažnyčiai dovanojo Staniūnų, Stetiškių, Palaukupių (Daukniūnų) dvarus su žmonėmis ir turtu, pajamos iš jų finansavo naujos bažnyčios statybą.
1629–1631 m. klebonas Jurgis Tiškevičius pastatė antrąją medinę bažnyčią, turėjusią 3 altorius. Bet jau 1655 m., Šiaurės karo metu, bažnyčia buvo gerokai apgriauta: sulaužyti altoriai, išlaužtos grindys, išdaužyti langai, išnešioti paveikslai. Bažnyčia kurį laiką buvo paversta kareivinėmis, o vėliau – ligonine. Apie 1780 m. bažnyčia buvo sunykusi, sudegusi.
1781 m. Vilniaus kapitulos kanauninkas Mikalojus Tiškevičius Nevėžio dešiniajame krante, netoli Naujojo Panevėžio, pastatė naują medinę bažnyčią (trečioji medinė), į kurią perkėlė parapiją iš Senojo Panevėžio. Bažnyčia turėjo 5 altorius, 14 registrų vargonus. Viceklebonas Pranciškus Čiotkevičius pastatė mūrinę 2 aukštų varpinę, kurioje kabėjo 3 varpai. Uždarius pijorų bažnyčią miesto centre, parapijinė bažnyčia padidinta priestatais iš šiaurės ir pietų.
1860 m. pradėta rūpintis naujos mūrinės bažnyčios statyba. Vidaus reikalų ministras 1862 m. patvirtino sklypą. Buvo surinkta apie 10 000 rublių, privežta akmenų. Šiaulių matininkas Preisas 1863 m. suprojektavo mūrinę bažnyčią. Prasidėjus sukilimui, klebonas Liudvikas Montvydas 1863 m. buvo apkaltintas politine neištikimybe ir vėliau ištremtas į Sibirą (vėliau 1871 m grįžo į Kuršą). Bažnyčios statybai surinkti pinigai buvo konfiskuoti, sklypas parduotas, akmenys atiduoti realinės mokyklos statybai. 1870 m. vėl prašyta leisti statyti mūrinę bažnyčią. Valdžia leido remontuoti senąją bažnyčią, o caras sutiko grąžinti konfiskuotus, bažnyčios statybai skirtus pinigus. 1875 m. užsakytas naujas parapijinės bažnyčios projektas, architektas Justinas Golinevičius. 1876 m. valdžia leido pradėti statybas senosios bažnyčios žemėse.
Klebono Mykolo Chodoravičiaus rūpesčiu, 1877–1885 m. pastatyta dabartinė mūrinė bažnyčia. 1887 m. įrengti 23 registrų vargonai. 1898 m. bažnyčią konsekravo vyskupas Gasparas Girtautas.
